அமெரிக்கன் ஜர்னல் ஆஃப் மருந்து விநியோகம் மற்றும் சிகிச்சை திறந்த அணுகல்

சுருக்கம்

உருவமற்ற திடப் பரவலில் உடல் நிலைத்தன்மை மற்றும் மருந்து படிகமாக்கல்

சடோவ்ஸ்கி

கடுமையான நாகரிக நோய்களுக்கு சிகிச்சையளிப்பதற்கான அதிக ஆற்றலுடன், உயர் தாக்க மருந்து மருந்துகள் (உயிர்) மருத்துவ ஆராய்ச்சி மூலம் தொடர்ந்து அடையாளம் காணப்படுகின்றன. இருப்பினும், இத்தகைய மருந்துகள் பெரும்பாலும் தண்ணீரில் மிகக் குறைந்த கரைதிறனை வெளிப்படுத்துகின்றன (இதனால் உயிரி சம்பந்தப்பட்ட ஊடகங்களில்). சேமிப்பகத்தின் போது அல்லது நிர்வாகத்திற்குப் பிறகு அவை படிகமாக்கப்படுவதால், எதிர்கால தலைமுறை மருந்துகளின் வளர்ச்சிக்கு அவற்றைப் பயன்படுத்த முடியாது. எனவே, தற்போது உருவாக்கத்தில் உள்ள நம்பிக்கைக்குரிய மருந்துகளில் 80% அதை ஒருபோதும் மருந்தாக மாற்றுவதில்லை. மருந்துகளின் உயிர் கிடைக்கும் தன்மையை அதிகரிக்க பல அணுகுமுறைகள் உள்ளன. அவர்களில் பெரும்பாலோர் குறைந்த-நிலையான ஆனால் சிறந்த-கரையக்கூடிய மாற்றத்தில் மருந்தை உருவாக்குவதை நோக்கமாகக் கொண்டுள்ளனர், இது துணைப்பொருட்களின் உதவியுடன் உறுதிப்படுத்தப்பட வேண்டும், எ.கா. பாலிமர்கள். இருப்பினும், கொடுக்கப்பட்ட மருந்துக்கான சரியான துணைப் பொருளைக் கண்டறிவது மிகவும் கடினம் மற்றும் இன்று பொதுவாக விலையுயர்ந்த உயர்-செயல்திறன் ஸ்கிரீனிங் நுட்பங்களின் உதவியுடன் "ட்ரைலேண்ட்-பிழை" அணுகுமுறையால் நிறுவப்பட்டுள்ளது. இது மேம்பட்ட சூத்திரங்களின் வளர்ச்சிக்கு பெரும் செலவுகளை விளைவிக்கிறது மற்றும் - பொருத்தமான சூத்திரம் கண்டுபிடிக்கப்படாதபோது - ஒரு மருந்தில் அதிக எண்ணிக்கையிலான மிகவும் நம்பிக்கைக்குரிய மருந்துகள் பயன்படுத்தப்படுவதைத் தடுக்கிறது. மருந்து சூத்திரங்கள் பொதுவாக உற்பத்தி மற்றும் பயன்பாட்டிற்கு இடையில் சேமிக்கப்பட வேண்டும் என்பதால், இந்த காலகட்டத்தில் அவற்றின் பண்புகள் மாறாது என்பதற்கும் உத்தரவாதம் அளிக்க வேண்டும்.

This is best ensured when they are thermodynamically stable, i.e. at drug concentrations being lower than the drug solubility in the formulation. The latter is to a great extend influenced by the kind of drug and excipients, by temperature, and by relative humidity. It will be shown that the influence of humidity on the drug solubility in ASDs as well as on their kinetic stability can be predicted using thermodynamic models (1-3, 5). This provides the information whether an ASD will crystallize (destabilize) at humid conditions or not. However, the investigation of crystallization kinetics is usually performed by timeconsuming long-term experiments with recurring investigations of crystallinity, e.g. by X-ray diffraction. In this work it will therefore also be demonstrated that the kinetics of drug crystallization in ASDs can be determined only based on simple water-sorption measurements combined with a state-of-the-art thermodynamic modeling of the drug solubility in polymers at humid conditions. The latter allows accounting for the mutual influence of water sorption and drug crystallization in the ASD and thus for simultaneously predicting the amount of absorbed water and crystallized drug. Knowing the experimental water sorption as function of time thus directly provides the ASD crystallinity without the need of additional X-ray measurements. Amorphous solid dispersions (ASDs) have been widely used in the pharmaceutical industry for solubility enhancement of poorly water-soluble drugs. The physical stability, however, remainsone of the most challenging issues for the formulation development. Many factors can affect the physical stability via different mechanisms, and therefore an in-depth understanding on these factors isrequired.

மருந்தியல் விஞ்ஞானிகள் உருவமற்ற மருந்து சூத்திரங்களில் அதிக ஆர்வம் காட்டுகின்றனர், குறிப்பாக அவற்றின் அதிக கரைப்பு விகிதங்கள் காரணமாக. இதன் விளைவாக, இந்த சூத்திரங்களின் முழுமையான குணாதிசயமும் பகுப்பாய்வும் மருந்துத் தொழிலுக்கு மிகவும் முக்கியமானதாகி வருகிறது. இங்கே, ஃப்ளோரசன்ஸ்-வாழ்நாள்-இமேஜிங் மைக்ரோஸ்கோபி (FLIM) ஒரு உருவமற்ற மருந்து கலவை, இண்டோமெதசின் படிகமயமாக்கலைக் கண்காணிக்கப் பயன்படுத்தப்பட்டது. ஆரம்பத்தில், வெவ்வேறு திடமான இண்டோமெதசின் வடிவங்கள், உருவமற்ற மற்றும் γ- மற்றும் α- படிகங்களை, அவற்றின் நேர-தீர்மான ஃப்ளோரசன்ஸின் அடிப்படையில் அடையாளம் கண்டோம். ஆய்வு செய்யப்பட்ட அனைத்து இண்டோமெதசின் வடிவங்களும், சிறப்பியல்பு ஃப்ளோரசன்ஸ் வாழ்நாள் மற்றும் வீச்சுகளுடன் இருஅடுக்கு சிதைவுகளைக் காட்டின. இந்தத் தகவலைப் பயன்படுத்தி, 60 °C இல் சேமிக்கப்படும் போது உருவமற்ற இண்டோமெதசினின் படிகமயமாக்கல் FLIM உடன் 10 நாட்களுக்கு கண்காணிக்கப்பட்டது. FLIM படங்கள் மற்றும் படங்களிலிருந்து பிரித்தெடுக்கப்பட்ட ஃப்ளோரசன்ஸ்-சிதைவு வளைவுகளில் வாழ்நாள் மாற்றங்கள் என படிகமயமாக்கலின் முன்னேற்றம் கண்டறியப்பட்டது. ஃப்ளோரசன்ஸ்-வாழ்நாள் அலைவீச்சுகள் படிகமயமாக்கல் செயல்முறையின் அளவு பகுப்பாய்வுக்காகப் பயன்படுத்தப்பட்டன. படிகமயமாக்கலின் போது மாதிரியின் ஒளிரும்-வாழ்நாள் விநியோகம் மாறியது என்பதையும் நாங்கள் நிரூபித்தோம், மேலும் மாதிரியை அளவிடும் நேரங்களுக்கு இடையில் நகர்த்தாதபோது, ​​​​எதிர்வினை இயக்கவியலின் பகுப்பாய்விற்கு வாழ்நாள் விநியோகமும் பயன்படுத்தப்படலாம். உருவமற்ற திடப் பரவல்களின் மறுபடிகமாக்கல் கரைதல் விகிதத்தில் இழப்புக்கு வழிவகுக்கும், அதன் விளைவாக உயிர் கிடைக்கும் தன்மையைக் குறைக்கலாம். இந்த வேலையின் நோக்கம் உருவமற்ற மருந்து-பாலிமர் திட சிதறல்களின் மறுபடிகமயமாக்கலை நிர்வகிக்கும் காரணிகளைப் புரிந்துகொள்வதும், அவற்றின் உடல் நிலைத்தன்மையை துல்லியமாக கணிக்கும் திறன் கொண்ட இயக்கவியல் மாதிரியை உருவாக்குவதும் ஆகும்.

கட்டுப்படுத்தப்பட்ட வெப்பநிலை மற்றும் ஈரப்பதத்தில் சேமிக்கப்பட்ட ஆரம்பத்தில் உருவமற்ற efavirenz-polyvinylpyrrolidone திடப் பரவல்களுக்கு வேறுபட்ட ஸ்கேனிங் கலோரிமெட்ரியைப் பயன்படுத்தி மறுபடிகமயமாக்கல் இயக்கவியல் அளவிடப்பட்டது. படிக வளர்ச்சியின் மறுபடிகமயமாக்கல் வீத மாறிலி மற்றும் நுண்ணிய வடிவவியலை மதிப்பிடுவதற்கு ஒரு புதிய இயக்க மாதிரியால் சோதனை அளவீடுகள் பொருத்தப்பட்டன. புதிய இயக்கவியல் மாதிரியானது உருவமற்ற திட சிதறல் நிலைத்தன்மையின் ஆளும் காரணிகளை விளக்குவதற்குப் பயன்படுத்தப்பட்டது. ஆர்ஹீனியஸ் முறையில் efavirenz மறுபடிகமயமாக்கலைப் பாதிக்கும் வெப்பநிலை கண்டறியப்பட்டது, அதே சமயம் மறுபடிகமாக்கல் வீத மாறிலியானது ஈரப்பதத்துடன் நேர்கோட்டில் அதிகரிப்பதாகக் காட்டப்பட்டது. பாலிமர் உள்ளடக்கமானது படிகமயமாக்கல் செயல்படுத்தும் ஆற்றலை அதிகரிப்பதன் மூலமும் சமநிலை படிகத்தன்மையைக் குறைப்பதன் மூலமும் மறுபடிகமயமாக்கல் செயல்முறையை பெரிதும் தடுக்கிறது. மாதிரி பொருத்தங்கள் மற்றும் பரிசோதனை அளவீடுகளுக்கு இடையிலான நல்ல உடன்பாட்டின் மூலம் புதிய இயக்க மாதிரி சரிபார்க்கப்பட்டது. பாலிவினைல்பைரோலிடோனில் ஒரு சிறிய அதிகரிப்பு எஃபாவிரென்ஸ் உருவமற்ற திடப் பரவலின் கணிசமான நிலைத்தன்மை மேம்பாடுகளில் விளைந்தது. புதிய நிறுவப்பட்ட இயக்கவியல் மாதிரியானது அவ்ராமி சமன்பாட்டை விட துல்லியமான கணிப்புகளை வழங்கியது.