அமெரிக்கன் ஜர்னல் ஆஃப் மருந்து விநியோகம் மற்றும் சிகிச்சை திறந்த அணுகல்

சுருக்கம்

STAT3-SH2 பாதையைத் தடுப்பதன் மூலம் 2-அரில்மெதில்தியோ-4-பென்சைல்-5-மெத்திலிமிடாசோல்களின் தொகுப்பு எதிர்ப்பு மெட்டாஸ்டேடிக் மருந்து வேட்பாளர்களாக

போட்ரோஸ் ஒய். பெஷாய்

உள்ளார்ந்த அழற்சி சமிக்ஞை டிரான்ஸ்யூசர்கள் மற்றும் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன்களின் ஆக்டிவேட்டர்கள் (STATகள்) மறைந்திருக்கும் சைட்டோபிளாஸ்மிக் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணிகள், அவை சைட்டோகைன்கள், வளர்ச்சி காரணிகள் மற்றும் ஹார்மோன்கள் போன்ற புற-செல்லுலார் லிகண்ட்களால் சமிக்ஞைகளுக்கு பதிலளிக்கும் வகையில் செயல்படுத்தப்படலாம். புற்றுநோய் வளர்ச்சிக்கு வழிவகுக்கும் உயிரியல் செயல்முறைகளில் ஒரு முக்கியமான மூலக்கூறு அசாதாரணமாக STAT3 நன்கு நிறுவப்பட்டுள்ளது. பாலி மற்றும் பலர் [1] கட்டமைத்த கட்டமைப்பு அடிப்படையிலான பார்மஃபோர் மாதிரியின் அடிப்படையில், நாங்கள் 2-அரில்மெதில்தியோ-4-பென்சைல்-5-மெதைலிமிடாசோல்களை ஒருங்கிணைத்து, அவற்றின் புற்றுநோய் எதிர்ப்பு நடவடிக்கைக்காக அவற்றைத் திரையிட்டோம். தொகுக்கப்பட்ட சேர்மங்களில், 2a மற்றும் 2d ஆகியவை புற்றுநோய் செல்களை அடக்குவதிலும், அப்போப்டொசிஸைத் தூண்டுவதிலும் மிக உயர்ந்த செயல்பாட்டைக் காட்டின. மேலும், 2a மற்றும் 2d ஆகியவை 10 µM இல் முறையே 89 மற்றும் 82% வரையிலான தடுப்புச் செயல்பாடுகளுடன் VS1 மற்றும் Md77 ஆகிய குறிப்புக் கலவைகளைக் காட்டிலும் STAT3 டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனல் செயல்பாட்டின் குறிப்பிடத்தக்க தடுப்பை வெளிப்படுத்தின. STAT3 இன் பாஸ்போரிலேஷன் 2a மற்றும் 2d சிகிச்சையால் தடுக்கப்பட்டது என்பதை நாங்கள் மேலும் உறுதிப்படுத்தினோம். விட்ரோவில், காயம்-குணப்படுத்துதல் மற்றும் டிரான்ஸ்வெல்-ஆக்கிரமிப்பு மதிப்பீடுகள் புதிதாக ஒருங்கிணைக்கப்பட்ட கலவைகள் 2a மற்றும் 2d 4T1 மார்பக புற்றுநோய் உயிரணுக்களின் இடம்பெயர்வு மற்றும் படையெடுப்பில் வலுவான அடக்கும் திறனைக் கொண்டுள்ளன என்பதை வெளிப்படுத்தின. மாடலிங் ஆய்வுகள் STAT3-SH2 டொமைனை நோக்கி 2a மற்றும் 2d இன் உயர் ஆற்றலை வலுவாக விளக்குகின்றன. குறிப்பிடத்தக்க வகையில், 2a இன் பிணைப்பு முறை பாஸ்போரிலேட்டட் டைர்705 உடன் ஒப்பிடத்தக்கது, ஏனெனில் இது டைமரில் இரண்டு STAT3 துணைக்குழுக்கள் இணைக்கப்படும்போது pTyr705 செருகப்படும் அதே பாக்கெட்டை உள்ளடக்கியது. இந்த வியக்கத்தக்க முடிவுகள் 2a மற்றும் 2d ஆகியவை மெட்டாஸ்டேடிக் எதிர்ப்பு STAT3-SH2 தடுப்பான்களாக நம்பிக்கைக்குரிய ஈய சேர்மங்களாக செயல்படக்கூடும் என்பதை தெளிவாகக் குறிப்பிடுகின்றன.